《细胞·代谢》:运动保肝护代谢的机制,终于搞清楚了!
除了改善身体肌肉形态,运动更多是作为一种有效的健康干预手段,与肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性代谢疾病患病风险降低有关。
(资料图)
然而,“运动有益身心健康”这句话说得容易,但机制解释起来可就费劲了,运动对全身代谢健康的作用机制仍有很多未解之处。比如最近的一项研究表明,每天只要快走25分钟,即使没有什么减肥效果也能干掉脂肪肝,但是研究人员也并没有直接证明运动对肝脏的具体益处[1]。
这次,美国西北大学的何聪聪团队发现,肝脏自噬的启动是运动带来全身代谢益处的关键一环。
他们的研究表明,运动会导致肌肉释放一种名为纤维连接蛋白1(FN1)的信号分子,FN1经血液循环到达肝脏,作用于肝细胞表面的α5β1整合素,进而引发肝脏自噬,从而获得胰岛素敏感性等代谢健康问题的改善[2]。文章于近日发表在Cell Metabolism期刊上。
论文首页截图
自噬异常近年来被认为与许多代谢紊乱有关。已有研究表明,通过能量应激、氧化应激、细胞内Ca2+水平增加等,运动可以诱导小鼠或人类骨骼肌发生自噬反应。而除了这些肌肉组织,还有很多研究表明,运动也会激活肝脏、胰腺、脂肪组织等非收缩肌肉组织中的自噬,但是这其中的机制仍有很多不明了之处[2]。
因此,何聪聪等人深入探索,运动是否会解锁肝脏自噬途径,及其在全身代谢健康中的作用。
首先,他们构建了一组自噬基因ATG7在肝细胞中特异性敲低表达的小鼠模型(ATG7Δliver),抑制其肝细胞中的自噬功能。
在常规饮食下,这些小鼠的代谢指标与野生型小鼠相似。然而,在同时进行高脂饮食以及每日50分钟跑步锻炼的情况下,7周之后,虽然两组小鼠的体重相近,但不同于野生型小鼠,运动并没有挽救高脂饮食下ATG7Δliver小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。
这些说明,运动改善全身代谢健康,依赖于肝细胞的自噬作用。
运动救不了ATG7Δliver小鼠
体外实验结果显示,野生型小鼠处于运动状态时的血浆和血清都可以激活肝细胞自噬,而处于休息状态下时的血浆或血清则不能。也就是说,血液中存在运动开启肝脏自噬途径的开关。
对小鼠的血液进行蛋白质组学分析后,研究者们发现,一种可由众多类型细胞表达的细胞外基质蛋白——纤维连接蛋白(FN1),其水平在运动后的野生型小鼠血液中显著增加。
另外,体外实验结果显示,添加细胞能量传感器AMPK的激活剂到培养基里,可以诱导肌细胞分泌FN1,而无法诱导肝细胞分泌FN1。这提示,血液中FN1水平受AMPK的调控,而运动可能会激活肌肉中的AMPK。
在运动状态下(即AMPK激活时),多出的这些FN1来自肌细胞,而非肝细胞
为了进一步研究肌肉来源的FN1在运动中的作用,研究者们特异性耗竭小鼠肌肉中的FN1(FN1Δmuscle)。
结果发现,在跑轮运动后,FN1Δmuscle小鼠血液循环中的FN1水平没有再表现出提升。与野生型小鼠相比,这些小鼠没有获得由运动带来的全身胰岛素敏感性改善。
具体而言,小鼠肌肉特异性FN1耗竭,并没有影响其运动诱导的肌肉自噬、肌肉形态、运动能力,同时可以在其肌肉中观察到运动诱导的胰岛素信号转导的改善(Akt调节因子激活)。但是,在这群小鼠中,运动诱导的肝脏自噬途径未被激活,也没有在肝脏中观察到运动诱导的胰岛素信号转导的改善。
这些说明,在运动中,肌肉释放的FN1对于肝脏自噬的启动至关重要。
肌肉中的FN1耗竭,影响的是肝脏自噬
从机制上看,运动时,肌肉分泌FN1,导致血液循环中FN1水平上升。FN1与肝脏上的α5β1整合素结合、互作,激活肝细胞内的IKK-JNK1-BECN1信号通路,从而启动肝脏自噬,促进肝脏的自噬和减少肝脏脂肪的堆积。
如果抑制小鼠肝脏α5β1整合素的表达,则小鼠在进行高脂饮食和运动后,体重、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性也无法得到改善,证明α5β1整合素-IKK-JNK1途径对于运动诱导代谢益处的重要性。
总体来说,何聪聪团队完成的这项研究表明,肝脏自噬对于运动诱导的代谢效益具有关键作用,并揭示其中的机制。另外,这项研究还表明,肝脏等非收缩肌肉组织的代谢情况,也可以受到肌肉的调节。
参考文献:
[1]Stine, J. G., DiJoseph, K., Pattison, Z., Harrington, A., Chinchilli, V. M., Schmitz, K. H., & Loomba, R. (2022). Exercise Training Is Associated With Treatment Response in Liver Fat Content by Magnetic Resonance Imaging Independent of Clinically Significant Body Weight Loss in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American journal of gastroenterology, 10.14309/ajg.0000000000002098. Advance online publication. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002098
[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123000116
来自: 奇点网
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